L’encéphalopathie hyperammoniémique au 5-fluorouracile

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L’encéphalopathie hyperammoniémique est un effet indésirable rare et méconnu du 5-fluorouracile (5-FU), qui peut être expliquée par deux mécanismes : une inhibition du cycle de Krebs et/ou un déficit du cycle de l’urée. Face au nombre important de cancers traités par 5-FU et au manque de données concernant cet effet indésirable, nous avons réalisé une étude nationale rétrospective sur les données de la base française de pharmacovigilance de 1986 à 2018 pour mieux caractériser l’encéphalopathie au 5-FU. Un total de 30 patients a été identifié. L’encéphalopathie au 5-FU a débuté en médiane deux (1-4) jours après le début de la perfusion de 5-FU. Les troubles neurologiques les plus fréquents étaient un trouble de conscience (76 %), des convulsions (53 %) et de la confusion (40 %). L’ammoniémie tendait à être plus élevée chez les patients admis en réanimation (respectivement 250 [133-522] vs. 139 [68-220] μmol/L, p = NS) et chez les patients avec le score de Glasgow le plus bas. Un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) a été trouvé chez 27 % des 11 patients testés. La mortalité était de 17 %, avec 57 % de patients admis en réanimation et 70 % de récupération neurologique complète dans un délai de cinq (2-10) jours. Après récupération neurologique complète, une réintroduction du 5-FU a été réalisée chez 67 % des patients et une récidive de l’encéphalopathie a été observée dans 57 % des cas. Lorsque la réintroduction du 5-FU a été effectuée à dose réduite, aucune récidive n’a été observée. Cette étude est la première étude nationale sur l’encéphalopathie induite par le 5-FU, et la plus grande cohorte décrite à ce jour. Une encéphalopathie au 5-FU doit être suspectée et l’ammoniémie dosée chez tout patient présentant des troubles neurologiques rapidement après administration de 5-FU. Après récupération neurologique complète, une réintroduction du 5-FU peut être prudemment envisagée, sous strict contrôle clinico-biologique.

The 5-fluorouracil (5-FU)-induced hyperammonemic encephalopathy is a rare and poorly known serious 5-FU adverse drug reaction (ADR), that can be explained by two mechanisms: an inhibition of Krebs cycle and/or an impairment of urea cycle. Given the growing number of cancers treated with 5-FU and the paucity of data regarding this ADR, we performed a retrospective national analysis to better characterize 5-FU-induced hyperammonemic encephalopathy based on the French pharmacovigilance database. From 1986 to 2018, 30 patients were identified. 5-FU-induced hyperammonemic encephalopathy started in a median of 2 (interquartile: 1-4) days after 5-FU infusion onset. Most common neurological disorders were consciousness impairment (76%), seizures (53%) and confusion (40%). Hyperammonemia tended to be higher in patients with the lowest Glasgow score and admitted in intensive care unit (ICU) compared to non-ICU patients (250 [133-522] vs. 139 (68-220) mmol/L respectively, p=NS). Dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD) deficiency was found in 27% of tested patients (n=3/11). Encephalopathy-induced mortality was 17%, 57% of patients were admitted in ICU and 70% had a complete neurological recovery within 5 (2-10) days. In patients with complete neurological recovery, a 5-FU rechallenge was considered in 14 (67%) patients and a relapse was observed in 57% of them. Nevertheless, no 5-FU-induced hyperammonemic encephalopathy relapse was observed as long as 5-FU rechallenge was performed with decreased 5-FU dosage. We report the largest cohort of 5-FU-induced hyperammonemic encephalopathy cases so far. This ADR should be suspected and ammonemia measured in all patients experiencing neurological disorders after 5-FU administration. In patients with complete neurological recovery, a 5-FU rechallenge could be cautiously considered.