AUTOANTIBODIES TO C-TERMINAL APOA-1 AS A BIOMARKER OF CARDIOVASCULAR DISEASE

Résumé 0

Ce travail de thèse s’intéresse aux anticorps dirigés contre l’apolipoprotéine A-1 (anti-apoA-1 IgG), la principale fraction protéique des particules de HDL cholestérol. Jusqu’à présent, des travaux scientifiques fondamentaux ont établi le rôle des anti-apoA-1 IgG en tant que molécules pro-inflammatoires et pro-athérogènes, associées à une mortalité accrue dans des modèles murins. Par ailleurs, des travaux cliniques préliminaires ont démontré la valeur pronostique indépendante des anti-apoA-1 IgG dans la maladie cardiovasculaire (CV) dans des populations des patients atteints de maladies auto-immunes, des patients à risque CV élevé ou post infarctus du myocarde. En utilisant des données de la “Cohorte Lausannoise” (étude CoLaus), une cohorte populationnelle de plus de 6500 habitants de la ville de Lausanne, ce travail de recherche s’est décliné en 3 objectifs : 1) mieux comprendre la prévalence des anti-apoA-1 IgG dans la population générale, 2) examiner l’association entre anti-apoA-1 IgG et la prévalence et facteurs de risque de la maladie CV 3) examiner les déterminants génétiques des anti-apoA-1 IgG et établir leur valeur pronostique pour la mortalité globale et les évènement coronariens dans la population générale. Concernant les deux premiers objectifs, nos résultats publiés dans la revue « Thrombosis and Haemostasis » révèlent, pour la première fois, que des taux élevés d’anti-apoA-1 IgG sont présents dans environ 20% des individus dans la population générale. Ils sont, par ailleurs, associés à une prévalence accrue de maladies CV dans la population générale, indépendamment des facteurs de risque CV traditionnels. Par ailleurs, dans le sous-groupe des sujets atteints de maladie CV dans le passé (prévention secondaire), nous mettons en évidence une association des anti-apoA-1 IgG avec un profil pro-inflammatoire, témoigné par un taux de HDL cholestérol diminué, mais aussi par des valeurs de protéine C-réactive de haute sensibilité et d’acide urique élevées. En partant de ces observations, nous avons, par la suite, investigué une prédisposition génétique à la présence des anti-apoA-1 IgG. Nos résultats publiés dans le journal « Frontiers in Immunology » démontrent que des taux élevés d’ anti-apoA-1 IgG sont associés à des polymorphismes du gène FCRL3, gène impliqué dans la susceptibilité aux maladies auto-immunes chez l’être humain. Dans le même manuscrit, nous montrons que la présence des anti-apoA-1 IgG est associée de manière significative et indépendante à la mortalité toutes causes confondues dans la population générale. Finalement, concernant le lien entre anti-apoA-1 IgG et maladie coronarienne, nous avons récemment démontré que les anti-apoA-1 IgG seraient davantage des prédicteurs indépendants de nouveaux événements coronariens et que cette association serait modulée par un polymorphisme fonctionnel du gène du récepteur CD14. Ses observations sont publiés dans le journal « Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (ATVB) » sous le titre « Impact of CD14 polymorphisms on anti-apolipoprotein A1 IgG related coronary artery disease prediction in the general population ». D’un point de vue de santé publique, ces résultats innovants, obtenus dans une étude populationnelle à grande echelle, sont prometteurs concernant le rôle des anti-apoA-1 IgG non seulement comme un nouveau facteur de risque CV indépendant, mais également en tant que cible spécifique potentielle de thérapies immuno-modulatrices avec des implications cliniques futures. -- We aimed to determine the association between autoantibodies against apolipoprotein A-1 (anti-apoA-1 IgG) and prevalent cardiovas- cular (CV) disease (CVD) as well as markers of CV risk in the general population. Cross-sectional data were obtained from 6649 subjects (age 52.6 ± 10.7 years, 47.4 % male) of the population-based CoLaus study. CVD was defined as myocardial infarction, angina pectoris, per- cutaneous revascularisation or bypass grafting for ischaemic heart dis- ease stroke or transient ischaemic attack, and was assessed according to standardised medical records. Anti-apoA-1 IgG and biological markers were measured by ELISA and conventional automated tech- niques, respectively. Prevalence of high anti-apoA-1 IgG in the general population was 19.9 %. Presence of anti-apoA-1 IgG was significantly associated with CVD [odds ratio 1.34, 95 % confidence interval (1.05–1.70), p=0.018], independently of established CV risk factors (CVRFs) including age, sex, hypertension, smoking, diabetes, low and high-density lipoprotein cholesterol levels. The n=455 (6.8 %) study participants with a history of CVD (secondary prevention subgroup) presented higher median anti-ApoA-1 IgG values compared with sub- jects without CVD (p=0.029). Among patients in the secondary pre- vention subgroup, those with positive anti-apoA-1 IgG levels had lower HDL (p=0.002) and magnesium (p=0.001) levels, but increased uric acid and high-sensitivity C-reactive protein levels (p=0.022, and p