Cancers colorectaux avec instabilité microsatellite : les avancées thérapeutiques et les interrogations

Résumé Fr En

Le phénotype MSI (microsatellites instables) est lié à une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) et est observé dans 5 % des cancers colorectaux métastatiques (CCRm). La recherche du phénotype dMMR/MSI doit être systématique pour tous les CCR quel que soit le stade. Deux techniques complémentaires avec une concordance élevée (90-97 %) permettent de déterminer le statut dMMR/MSI d’une tumeur : l’immunohistochimie (IHC) et la Polymerase Chain Reaction (PCR). Depuis 2020 et la présentation des résultats de l’étude de phase III KEYNOTE 177, le pembrolizumab est le nouveau standard de prise en charge pour les patients avec un CCRm dMMR/MSI en première ligne. Aujourd’hui, aucune association de chimiothérapie ± thérapie ciblée avec un inhibiteur de checkpoints immunitaires (ICI) n’est validée dans la prise en charge du CCRm dMMR/MSI, et on ignore si l’association d’une chimiothérapie à un ICI peut être bénéfique. On ignore également si une bithérapie associant deux ICI est plus efficace qu’une monothérapie. Plusieurs essais de phase III sont en cours pour répondre à ces questions. Malgré un taux élevé de réponse et l’efficacité durable d’une première ligne par anti-PD1, 30 à 50 % des patients atteints d’un CCRm dMMR/MSI présentent une progression soit d’emblée, soit secondaire. Il n’existe aucun biomarqueur validé pour être utilisé en clinique qui soit prédictif de la résistance aux anti-PD1 ± anti-CTLA4 chez ces patients. En cas de progression d’emblée sous ICI, la possibilité d’une pseudo-progression ou d’une erreur de diagnostic du statut dMMR/MSI doivent être évaluées. Il n’existe à ce jour pas de données sur l’utilisation des ICI en situation adjuvante pour les CCR réséqués dMMR/MSI. Les données s’accumulent, en revanche, concernant l’efficacité des ICI en situation néoadjuvante dans le CCR, avec dans les études deux tiers des patients en réponse complète pathologique (pCR) permettant d’envisager dans le futur des stratégies de « Watch-and-Wait ».

The Microsatellite Instability (MSI) phenotype is related to a deficiency in the DNA mismatch repair system (dMMR) and is observed in 5 % of metastatic colorectal cancers (mCRC). The dMMR/MSI phenotype should be routinely tested in all CRCs regardless of stage. Two complementary techniques with a high concordance (90-97%) are used to determine the dMMR/MSI status of a tumour: immunohistochemistry (IHC) and Polymerase Chain Reaction (PCR). Since 2020 and the presentation of the results of the phase III KEYNOTE 177 study, pembrolizumab is the new standard of care for patients with dMMR/MSI mCRC in first-line. Currently, there is no validated combination of chemotherapy ± targeted therapy with immune checkpoint inhibitors (ICIs) in the management of dMMR/MSI mCRC, and it is not known whether the combination of chemotherapy with ICIs can be beneficial. It is also not known whether a combination of two ICIs is more effective than monotherapy. Several phase III trials are underway to answer these questions. Despite the high response rate and durable efficacy of first-line anti-PD1 therapy, 30-50% of patients with dMMR/MSI mCRC progress either initially or secondarily. There is currently no clinically validated predictive biomarker of resistance to anti-PD1 anti-CTLA4 in these patients. In the event of early progression on ICIs, the possibility of pseudoprogression or misdiagnosis of dMMR/MSI status should be assessed. To date, there are no data on the use of ICIs in the adjuvant setting for resected dMMR/MSI CC. However, data are accumulating on the efficacy of neoadjuvant ICIs in CC, with studies showing two-thirds of patients with a complete pathological response (pCR), which could lead to the development of “Watch-and-Wait” strategies in the future.