naNO-DENGUE: Étude de phase I randomisée, contrôlée par nano-vecteur, en double-aveugle, évaluant la sécurité d'emploi et la dose adéquate d'un vaccin synthétique peptidique à base de nanoparticules induisant les lymphocytes T contre le virus de la dengue, chez des adultes en bonne santé en Suisse

Résumé 0

Contexte On estime que près de la moitié de la population mondiale risque de contracter une infection par le virus de la dengue (DENV) et que chaque année, environ 100 millions de personnes développent une infection symptomatique. Avoir un vaccin sûr et efficace contre les quatre sérotypes du DENV est une priorité pour la santé mondiale. Les deux vaccins actuellement commercialisés (Dengvaxia et Qdenga) sont vivants atténués et induisent des anticorps spécifiques contre le DENV. Comme lors d’une infection naturelle, ils comportent le risque d'augmenter la sévérité de la maladie lors du contact avec le DENV, par un mécanisme de facilitation de l'infection par des anticorps (ADE). Des données sur des modèles murins et chez l’homme indiquent que l'immunité cellulaire pourrait diminuer le risque d'ADE, d’où le bénéfice potentiel d'un vaccin ciblant les cellules T CD8+. Cette étude a évalué la sécurité et l'immunogénicité d'un candidat vaccin contre la dengue (PepGNP-Dengue) conçu pour induire une immunité cellulaire, sans stimulation humorale. Ce vaccin multivalent est constitué de peptides synthétiques, associé à des nanoparticules d’or. Méthode Dans cet essai de phase 1, randomisé, en double aveugle, contrôlé par nano-vecteur, des individus en bonne santé âgés de 18 à 45 ans, sans exposition préalable au DENV, ont été recrutés à Unisanté, Lausanne, Suisse. Il ont été assignés pour recevoir au hasard le vaccin candidat, PepGNP-Dengue, ou un comparateur (nanoparticles d’or sans peptides [véhicule- GNP]). La randomisation a été stratifiée en quatre groupes (faible dose [fD] et forte dose [FD]). L'allocation était en double aveugle, pour les participants et les investigateurs. Deux doses intradermiques ont été administrées par micro-aiguille dans la region du deltoïde, à 21 jours d’intervalle. Le critère de jugement principal était la sécurité, le secondaire l'immunogénicité. Résultats 26 participants ont été recrutés (août-septembre 2021) pour recevoir PepGNP-Dengue (fD ou FD, n=10 chacun) ou véhicule-GNP (fD ou FD, n=3 chacun). Aucun événement indésirable grave lié au vaccin n'est survenu. La plupart des événements indésirables associés (90%) étaient légers; une douleur au site d'injection et une décoloration transitoire ont été le plus fréquemment signalées. 58 % des participants ont présenté un érythème au site d’injection. PepGNP-Dengue n'a pas induit de différence significative du taux d’anticorps anti-DENV. Une augmentation significative des cellules T CD8+ spécifiques a été mesurée dans le groupe PepGNP-Dengue fD mais pas dans les groupes PepGNP-Dengue FD ou Véhicule-GNP. Conclusion Les résultats de cet essai clinique sont globalement positifs. Bien que les réactions locales légères aient été fréquentes, le candidat vaccin semble sûr, sans effet indésirable grave. Les résultats indiquent que des peptides spécifiques attachés à des nano-particules peuvent induire des réponses spécifiques des cellules T CD8+ effectrices et mémoire sans stimuler significativement les cellules T CD4+. Perspectives Ces résultats encouragent la poursuite des investigations sur ce candidat vaccin innovant contre la dengue, qui pourrait prévenir la survenue d'ADE. Cette approche est également prometteuse pour d'autres maladies à risque d’ADE, et/ou pour lesquelles l’immunité cellulaire est importante. -- Background Vaccines that minimize the risk of vaccine-induced antibody-dependent enhancement and severe dengue are needed to address the global health threat posed by dengue. This study assessed the safety and immunogenicity of a gold nanoparticle (GNP)-based, multi-valent, synthetic peptide dengue vaccine candidate (PepGNP-Dengue), designed to provide protective CD8+ T cell immunity, without inducing antibodies. Methods In this randomized, double-blind, vehicle-controlled, phase 1 trial (NCT04935801), healthy naïve individuals aged 18–45 years recruited at the Centre for primary care and public health, Lausanne, Switzerland, were randomly assigned to receive PepGNP-Dengue or comparator (GNP without peptides [vehicle-GNP]). Randomization was stratified into four groups (low dose [LD] and high dose [HD]), allocation was double-blind from participants and investigators. Two doses were administered by intradermal microneedle injection 21 days apart. Primary outcome was safety, secondary outcome immunogenicity. Analysis was by intention-to-treat for safety, intention-to-treat and per protocol for immunogenicity. Findings 26 participants were enrolled (August–September 2021) to receive PepGNP-Dengue (LD or HD, n = 10 each) or vehicle-GNP (LD or HD, n = 3 each). No vaccine-related serious adverse events occurred. Most (90%) related adverse events were mild; injection site pain and transient discoloration were most frequently reported. Injection site erythema occurred in 58% of participants. As expected, PepGNP-Dengue did not elicit anti-DENV antibodies of significance. Significant increases were observed in specific CD8+ T cells and dengue dextramer+ memory cell subsets in the LD PepGNP-Dengue but not in the HD PepGNP-Dengue or vehicle-GNP groups, specifically PepGNP-activated CD137+CD69+CD8+ T cells (day 90, +0.0318%, 95% CI: 0.0088–0.1723, p = 0.046), differentiated effector memory (TemRA) and central memory (Tcm) CD8+ T cells (day 35, +0.8/105 CD8+, 95% CI: 0.19–5.13, p = 0.014 and +1.34/105 CD8+, 95% CI: 0.1–7.34, p = 0.024, respectively). Interpretation Results provide proof of concept that a synthetic nanoparticle-based peptide vaccine can successfully induce virus-specific CD8+ T cells. The favourable safety profile and cellular responses observed support further ent of PepGNP-Dengue.