Aging of haematopoietic stem cells: causes, consequences and future perspectives

Résumé Fr En

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) se trouvent au sommet du système hématopoïétique et assurent le renouvellement des cellules sanguines matures tout au long de la vie. Des études menées aussi bien chez l’homme que chez la souris ont démontré que les propriétés fonctionnelles des CSH sont altérées au cours du vieillissement. La capacité des CSH à reconstituer le système hématopoïétique ainsi que leur potentiel de différenciation lymphoïde diminuent avec l’âge, conduisant à une hématopoïèse biaisée, myéloïde, chez les individus âgés. De nombreux facteurs contribuent au déclin fonctionnel des CSH observé avec l’âge, qu’il s’agisse d’altérations intrinsèques aux CSH, ou extrinsèques, survenant dans le microenvironnement médullaire des cellules souches. Les modifications intrinsèques comprennent l’accumulation de dommages à l’ADN, l’érosion des télomères, ainsi que des altérations métaboliques, déclenchant des mécanismes de réponse au stress et d’épuisement cellulaire dans les CSH âgées. Des études récentes indiquent que le vieillissement est également associé à une altération de l’état épigénétique des CSH, qui semble être un moteur important dans le déclin fonctionnel des cellules souches. Enfin, le vieillissement se traduit par des modifications du microenvironnement de la moelle osseuse, qui entraînent une diminution de la formation osseuse et des niches endostéales, favorisant là encore la différenciation myéloïde aux dépens de la lymphopoïèse. Il s’y ajoute l’installation, à bas bruit, d’une inflammation chronique, connue sous le nom d’inflammaging. L’ensemble de ces phénomènes ont notamment pour effet une restriction clonale au sein du système hématopoïétique, favorisant l’apparition de malignités myéloïdes et le déclin de la fonction immunitaire adaptative chez les individus âgés. L’élucidation des mécanismes à l’origine du vieillissement des CSH a permis de proposer de nombreuses stratégies thérapeutiques visant à rajeunir la fonction des CSH, qui montrent des résultats prometteurs dans des modèles animaux.

Haematopoietic stem cells (HSCs) occupy the apex of the haematopoietic system, and ensure the renewal of all mature blood cells throughout life. Studies in both mice and humans have demonstrated that the functional properties of HSCs change with age, altering their capacity to reconstitute the haematopoietic system, and diminishing their lymphoid differentiation potential, giving rise to a myeloid-biased haematopoiesis in aged individuals. A range of different events are now known to contribute to the decline of HSC function observed with age, including alterations within the HSC themselves, as well as changes occurring in the bone marrow microenvironment where HSC reside. Cell intrinsic changes include the accumulation of DNA damage and telomere erosion, as well as alterations in HSC metabolism which trigger stress-response mechanisms and cellular exhaustion. More recently, age-associated changes in the epigenetic state have also been implicated as an important driver of HSC functional decline. Within the bone marrow microenvironment, the onset of low-level chronic inflammation and remodelling of HSC niches which take place with age also influence HSC functional capacity and contribute to a myeloid-biased differentiation. HSC aging has important downstream consequences for the health of the elderly, contributing to the chronic inflammatory state and decline in adaptive immune function observed in aged individuals, and predisposing to the onset of myeloid malignancies. Understanding the mechanisms driving HSC aging has suggested numerous therapeutic strategies to rejuvenate HSC function, which have shown promising results in aging mice.