Real-life drug retention rate and safety of rituximab when treating rheumatic diseases: a single-centre Swiss retrospective cohort study

Résumé 0

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique ciblant le CD20, exprimé sur les lymphocytes B, qui induit une déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique. Après avoir montré son efficacité pour traiter les lymphomes et certaines leucémies, il a été prouvé efficace dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et plus récemment des vascularites associées aux ANCA. En Suisse, son utilisation est autorisée par Swissmedic pour le traitement de la PR en association au méthotrexate en cas d’échec d’un traitement anti-TNF et pour traiter les vascularites graves après échec du cyclophosphamide ou lorsqu’il est contre-indiqué. Il est aussi fréquemment utilisé hors-indication officielle pour traiter diverses maladies auto- immunes. Le but de ce travail était de caractériser l’utilisation du rituximab dans le service de rhumatologie du CHUV pour traiter des pathologies auto-immunes en comparant les patients traités pour PR, collagénoses ou vascularites. L’efficacité du rituximab a été évaluée par la mesure de son taux de rétention et nous avons colligés les effets secondaires graves, notamment infectieux, l’apparition d’une hypogammaglobulinémie et la présence d’anticorps anti-rituximab lorsqu’ils ont été recherchés. 203 patients ont débuté un traitement de rituximab entre 2005 et 2017 pour la PR (52%), une collagénose (30%), une vascularite (10%) ou d’autres pathologies auto-immunes (9%) avec une durée totale d’observation de 665 patient-années. L’âge moyen des patients était de 54.7 ans (16.4) et 78% étaient des femmes. 43% des prescriptions de rituximab étaient hors-indications. Nous avons observé un taux de rétention similaire à 2 ans entre les patients traités pour PR (0.65, 95%IC 0.55-0.73) et collagénose (0.60, 95%IC 0.47-0.72) et plus bas pour les patients traités pour une vascularite (0.25, 95%IC 0.09-0.45), en raison d’un pourcentage plus élevé de rémission induite chez ces derniers. 19% des patients étaient encore traités par rituximab après 8 ans de traitement. Une hypogammaglobulinémie modérée à sévère a été observée plus fréquemment chez les patients souffrant de vascularite (35%) que ceux souffrant de PR (13%) ou collagénose (9%). Elle était associée à un risque significativement augmenté de présenter un premier effet secondaire infectieux grave (HR 2.01, 95%IC 1.04-3.91). Nous avons mesuré un taux d’incidence d’effet secondaires graves de 23.3/100 patient-années dont 36% infectieux. Des anticorps anti-rituximab ont été observés chez 18% des patients lorsqu’ils étaient recherchés et ont été détectés chez 63% ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion du rituximab. 10 patients sont décédés durant la période de traitement jusqu’à 12 mois après la dernière perfusion de rituximab, la moitié en raison d’une infection. Nos résultats montrent des taux de rétention comparables à ceux publiés dans la PR. Ils confirment l’efficacité du rituximab dans les vascularites comme traitement d’induction et de maintenance, en particulier dans les vascularites à ANCA. Ils soutiennent l’utilisation du rituximab dans des cas sélectionnés de collagénose (lupus, Sjögren, …) dont l’efficacité est toujours débattue en raison de résultats d’études contradictoires. Concernant la sécurité du traitement, nos observations soulignent la nécessité de prendre toutes les mesures possibles pour diminuer le risque d’infection chez les patients traités par rituximab, en complétant le statut vaccinal avant de débuter le traitement, en vérifiant systématiquement le taux d’IgG (une substitution par immunoglobulines intra-veineuses pouvant être débutée le cas échéant) et en limitant l’utilisation des corticoïdes systémiques, par exemple en suivant des protocoles utilisé des faibles posologies de corticoïdes comme PEXIVAS. -- Background In Switzerland, rituximab (RTX) is licenced for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and ANCA- associated vasculitis (AAV) but is frequently used off-label to treat other auto-immune diseases (AID), especially con- nective tissue diseases (CTD). We aimed to characterise the use of RTX in AID in a real-life Swiss setting and compare RTX retention rates and safety outcomes between patients treated for RA, CTD and AAV. Methods A retrospective cohort study of patients who started RTX in the Rheumatology Department for RA or AID. The RTX retention rate was analysed using Kaplan–Meier survival curves. Occurrences of serious adverse events (SAE), low IgG levels and anti-drug antibodies (ADA) were reported. Results Two hundred three patients were treated with RTX: 51.7% had RA, 29.6% CTD, 9.9% vasculitis and 8.9% other AIDs. The total observation time was 665 patient-years. RTX retention probability at 2 years (95%CI) was similar for RA and CTD 0.65 (0.55 to 0.73), 0.60 (0.47 to 0.72) and lower for vasculitis 0.25 (0.09 to 0.45). Survival curves for RTX retention matched closely (p = 0.97) between RA and CTD patients but were lower for patients with vasculitis due to a higher percentage of induced remission. Patients with vasculitis (95%) and CTD (75%) had a higher rate of concomitant glucocorticoid use than RA (60%). Moderate to severe hypogammaglobulinaemia was observed more frequently in patients with vasculitis (35%) than with RA (13%) or CTD (9%) and was associated with an increased risk of presenting a first infectious SAE (HR 2.01, 95% CI 1.04 to 3.91). The incidence rate of SAE was 23.3 SAE/100 patient- years (36% were infectious). When searched, ADAs were observed in 18% of the patients and were detected in 63% of infusions-related SAE. 10 patients died during RTX treatment and up to 12 months after the last RTX infusion, 50% from infection. Conclusion RTX retention rates are similar for patients with RA and CTD but lower for those with vasculitis due to more frequent remission. Patients treated with RTX for vasculitis present more SAE and infectious SAE than patients with RA and CTD, potentially due to a higher use of concomitant glucocorticoids and the occurrence of hypogammaglobulinaemia.