Mutations du gène du récepteur alpha des œstrogènes (ESR1) et résistance au traitement hormonal des cancers du sein luminaux : le point en 2022

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Le cancer du sein luminal, qui exprime des récepteurs d’œstrogènes (RE+), est le plus fréquemment diagnostiqué. Les médicaments bloquant l’activation du RE sont le traitement de référence des cancers du sein RE+. Cependant, la résistance à ces traitements reste un problème majeur, entraînant des récidives et des métastases. Les mutations du gène codant le RE (ESR1) constituent l’un des principaux facteurs de résistance au traitement. Ces mutations entraînent le plus souvent une activité transcriptionnelle constitutive du gène ESR1 et une sensibilité réduite aux traitements bloquant le RE. Ces mutations sont particulièrement préjudiciables dans le cancer du sein métastatique, car elles sont présentes chez environ un tiers des tumeurs à ce stade. Cette revue résume les caractéristiques et les conséquences fonctionnelles des mutations du gène ESR1, ainsi que les données cliniques dans le cadre des cancers du sein luminaux primitifs et métastatiques et de la maladie primaire. Enfin, les stratégies thérapeutiques ayant pour objectif de contrer ces résistances, nouveaux médicaments et associations de médicaments, sont abordées.

Luminal breast cancer (estrogen receptor-positive [ER+]) is the most frequent breast cancer. Drugs that block ER activation are currently the standard of care for ER+ breast cancer. However, resistance to these treatments remains a major problem, leading to recurrence and metastasis. Mutations in the ER gene (ESR1) are one of the drivers of resistance to treatment. These mutations frequently induce constitutive transcriptional activation of the ESR1 gene and reduced sensitivity to ER-blocking therapies. These mutations are particularly deleterious in metastatic breast cancer, as they are present in approximately a third of tumours at this stage. This review summarizes the characteristics and functional consequences of ESR1 gene mutations as well as the clinical data on primary and metastatic luminal breast cancers. Finally, therapeutic strategies to counteract resistance (new drugs and drug combinations) are described and discussed.