Effet du stiripentol sur l’excrétion urinaire d’oxalate

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L’oxalate est un métabolite précipitant dans l’urine sous forme de cristaux d’oxalate de calcium. Une oxalurie massive peut être observée dans le cadre de maladies génétiques comme l’hyperoxalurie primaire, notamment de type 1 et 2, ou dans un contexte aigu lors d’une intoxication à l’éthylène glycol, induisant une précipitation d’oxalate de calcium intratubulaire qui altère la fonction rénale. Dans tous les cas, la production d’oxalate est liée à une transformation du glyoxylate hépatique en oxalate par la lactate déshydrogénase de type 5 (LDH-5), exprimée dans les hépatocytes. Il a été montré récemment que l’inhibition de la LDH-5 est capable de réduire l’oxalurie dans des modèles murins d’hyperoxalurie primaire. Nous avons pu démontrer que le stiripentol, une drogue utilisée comme épileptique diminuant l’activité des lactate déshydrogénases neuronales, est capable également de diminuer la production d’oxalate chez le rat. In vitro, le stiripentol diminue la production d’oxalate par les hépatocytes. In vivo, le stiripentol exerce un effet protecteur dans des modèles d’hyperoxalurie aigue comme l’intoxication à l’éthylène glycol mais également dans des modèles plus chroniques comme le régime enrichi en hydroxyproline, diminuant la quantité de cristaux et protégeant la fonction rénale. L’efficacité chez l’homme est suggérée par un premier cas et reste encore à confirmer par des études cliniques.

Oxalate is a metabolite promoting the formation of calcium oxalate crystals in urine. Hyperoxaluria is a feature of genetic diseases, known as primary hyperoxaluria, leading to chronic kidney disease. Ethylene glycol poisoning induces the crystallization of calcium oxalate crystals in renal tubules, promoting acute renal failure. Urine oxalate results from glyoxylate transformation to oxalate in the liver, due to lactate dehydrogenase (LDH) activity, especially the LDH-5 isoenzyme. Genetic RNA interference therapy targeting lactate dehydrogenase lowers urine oxalate excretion in murine models. Stiripentol is a drug inhibiting neuronal LDH-5 isoenzyme activity. We hypothesized that stiripentol would also reduce hepatic oxalate production and urine oxalate excretion. In vitro Stiripentol decreases oxalate synthesis by hepatocytes. In vivo, stiripentol decreases urine oxalate excretion in rats and protects kidney tissue and function against ethylene glycol intoxication and hydroxyproline-induced calcium oxalate crystalline nephropathy. The use of stiripentol in clinical practice deserves further clinical studies.