Réversion de la « multidrug resistance » des cancers: espoirs et déceptions

Résumé En Fr

Reversal of cancer multidrug resistance : expectations and disappointments. Multidrug resistance (MDR), associated to the overexpresssion of P-glycoprotein, is considered for a long time as a general mechanism of resistance to anticancer agents of various types (topoisomerase II inhibitors, vinca-alkaloids, taxanes), especially in the field of hematologic malignancies. Soon after the discovery of P-glycoprotein, several inhibitors able to restore anticancer drug activity by preventing their efflux from cancer cells were identified and developed in a therapeutic perspective. Currently used drugs (verapamil, cyclosporine A, quinine) were tested in the clinical setting and allowed to validate the proof of principle of MDR reversal in acute myeloid leukaemia, non-Hodgkin lymphoma and myeloma. Analogues of these compounds and original molecules specifically designed for P-glycoprotein inhibition have been developed and tested in randomised phase III studies. The benefits resulting from their use were, however, not considered as being sufficient to allow any of these molecules to be marketed for MDR reversal in clinics.

La multidrug resistance (MDR), liée à la surexpression de la glycoprotéine P, constitue un mécanisme général de résistance aux agents anticancéreux de diverses familles (inhibiteurs de topoisomérases, vinca-alcaloïdes, taxanes), en particulier dans les hémopathies malignes. Dès la découverte de la glycoprotéine P, des inhibiteurs susceptibles de restaurer l’activité des anticancéreux en empêchant leur expulsion de la cellule ont été identifiés et développés dans un but thérapeutique. Des molécules d’usage courant (vérapamil, cyclosporine A, quinine) ont été testées en clinique et ont permis de valider le concept de réversion de la MDR dans les leucémies aiguës myéloïdes, les lymphomes non-Hodgkiniens et les myélomes ; des analogues de ces composés, puis des molécules spécifiquement conçues pour inhiber la glycoprotéine P ont été développées et testées dans des essais de phase III. Le bénéfice résultant de leur utilisation n’est pas apparu suffisant pour qu’aucune de ces molécules ne soit finalement retenue pour être mise à la disposition des cliniciens.