Innovations thérapeutiques dans les leucémies/lymphomes T de l’adulte

Résumé Fr En

La leucémie/lymphome T de l’adulte (ATL) est une tumeur agressive secondaire à l’infection chronique par le rétrovirus HTLV-I. L’ATL est classée en quatre formes cliniques (aiguë, lymphome, chronique et subaiguë ou smoldering). Le traitement antirétroviral associant la zidovudine (AZT) et l’interféron alpha (IFNα) prolonge significativement la survie des patients atteints des formes indolentes (chronique et subaiguë) par rapport à la stratégie d’observation sans traitement ou à la chimiothérapie conventionnelle. Concernant les formes agressives (aiguë et lymphome), plusieurs essais cliniques ont démontré que les patients atteints de l’ATL lymphome, mais pas de l’ATL aiguë, peuvent bénéficier des associations de chimiothérapie utilisées dans les lymphomes agressifs. L’ATL lymphome peut également bénéficier d’une chimiothérapie d’induction, en association simultanée ou séquentielle, avec une thérapie antivirale à base d’AZT/IFNα. L’ATL aiguë garde un très mauvais pronostic du fait d’une chimiorésistance et d’un déficit immunitaire. L’association AZT/IFNα permet un contrôle à long terme de la maladie chez environ 25-30 % des patients atteints d’ATL aiguë, en particulier ceux qui obtiennent une rémission complète et ceux qui ne présentent pas de mutation de P53. La prophylaxie de la rechute neuroméningée et des infections opportunistes est indispensable dans la prise en charge de ces malades. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques permet un contrôle à long terme chez environ un tiers des patients greffés. Malheureusement, seul un faible pourcentage de malades sont allogreffés. Le pronostic des patients réfractaires ou en rechute demeure abominable, même si des résultats encourageants ont été obtenus avec le lénalidomide ou le mogamulizumab. Pour surmonter les problèmes de résistance à la chimiothérapie, et prévenir les rechutes, de nouvelles pistes thérapeutiques basées sur des études précliniques et cliniques de traitements ciblés sont explorées. On peut citer par exemple le trioxyde d’arsenic, de nouveaux anticorps monoclonaux et des thérapies ciblant les modifications épigénétiques. Les vaccins anti-ATL, utilisant des cellules dendritiques activées par des peptides spécifiques de l’oncoprotéine virale Tax, ont induit des réponses immunitaires et cliniques intéressantes. Enfin, ces nouvelles approches thérapeutiques adaptées aux différentes formes cliniques de l’ATL doivent aussi dorénavant prendre en compte la réponse immunitaire et le microenvironnement de l’hôte, y compris les cellules non malignes infectées par le virus HTLV-1. Cette revue présente un aperçu général des études précliniques ou cliniques explorant de nouvelles pistes thérapeutiques de l’ATL.

Adult T leukemia/lymphoma (ATL) is an aggressive tumor secondary to chronic infection with the HTLV-I retrovirus. ATL is classified into four clinical forms (acute, lymphoma, chronic and subacute or smoldering). Antiretroviral therapy combining zidovudine (AZT) and interferon alpha (IFNα) significantly prolongs the survival of patients with indolent forms (chronic and subacute) compared to the observation strategy without treatment or to conventional chemotherapy. Regarding the aggressive forms (acute and lymphoma), several clinical trials have shown that patients with ATL lymphoma, but not acute ATL, can benefit from the chemotherapy combinations used in aggressive lymphoma. ATL lymphoma may also benefit from induction chemotherapy, in combination or sequentially, with AZT/IFNα-based antiviral therapy. Acute ATL has a very poor prognosis due to drug resistance and immune deficiency. AZT/IFNα provides long-term disease control in approximately 25-30% of patients with acute ATL, especially those who achieve complete remission and those without a P53 mutation. The prophylaxis of neuromeningeal relapse and opportunistic infections is essential in the management of these patients. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation provides long-term control in about a third of transplant patients. Unfortunately, only a small percentage of patients are allografted. The prognosis of refractory or relapsing patients remains appalling, although encouraging results have been obtained with lenalidomide or mogamulizumab. To overcome the problems of resistance to chemotherapy, and prevent relapses, new therapeutic avenues based on preclinical and clinical studies of targeted treatments are being explored. These include, for example, arsenic trioxide, new monoclonal antibodies and therapies targeting epigenetic changes. Anti-ATL vaccines, using dendritic cells activated by peptides specific for the viral oncoprotein Tax, have elicited interesting immune and clinical responses. Finally, these new therapeutic approaches adapted to the different clinical forms of ATL must now also take into account the host's immune response and microenvironment, including non-malignant cells infected with the HTLV-1 virus. This review presents a general overview of preclinical or clinical studies exploring new therapeutic avenues for ATL.