Establishing dosimetry to help understand the FLASH effect in electron beam radiation therapy

Résumé 0

Over the last decades in radiation therapy (RT), the 3D conformation of dose to the target volume was improved thanks to technological advances and allowed the reduction of side effects. Recently, a new treatment modality characterized by Ultra-High Dose-Rate (UHDR) irradiations called FLASH-RT emerged. Preclinical studies demonstrated a reduction in adverse side effects to healthy tissues while being as effective as conventional RT (CONV-RT) on tumors, bringing the potential to increase tumor control while limiting toxicity to the surrounding tissues. The biological mechanisms are not yet fully understood and traceable methods and detector systems are an essential first step to ensure a reliable dose delivery and improve our understanding of FLASH-RT. However, no metrological traceability and stability exist for UHDR beams. The purpose of this thesis was to establish the basis of reference and relative dosimetry for UHDR beams to support preclinical studies. In addition, some first steps towards clinical translation were also achieved by commissioning a clinical device. Firstly, reference dosimetry at UHDR was established thanks to a redundant agreement between three passive dosimeters (thermoluminescent, alanine, and Gafchromic films) irradiated under reference conditions (CONV-RT) and extrapolated to UHDR. Then, a dosimetric procedure compatible with preclinical studies was developed to irradiate biological samples routinely in predefined setups. Secondly, Beam Current Transformers (BCTs) were implemented on a prototype linear accelerator (linac) able to trigger the FLASH effect. Their ability to perform relative dosimetry at CONV and UHDR was demonstrated based on the established reference dosimetry. The BCTs were also capable of measuring consistently the beam parameters, which are highly valuable information for FLASH-RT. Thirdly, reference dosimetry was extended with the goal of bringing a dosimetric consensus about UHDR dosimetry and open a safe route for biological experiments. An international intercomparison procedure was designed and validated with several CONV and UHDR electron beams. The first test of this procedure with two centers showed an agreement in the dosimetric protocols. Fourthly, a medical clinical linac tuned for UHDR and conceived for FLASH-RT preclinical biological experiments as well as for clinical human protocols was validated. The acceptance and commissioning of this UHDR electron device were performed and the data for a quality assurance program was prepared based on adapted good practice recommendations. This work shows that FLASH-RT preclinical studies can be performed with confidence thanks to an established reference dosimetry, developed routine irradiation procedures, and a beam monitoring system based on BCTs. The tools developed during this project will help bring a consensus on UHDR dosimetry, help understand the FLASH effect and support the clinical transfer of FLASH-RT. -- La conformation 3D de la dose au volume cible a permis de réduire les effets secondaires en radiothérapie (RT) ces dernières années. Récemment, une nouvelle modalité de traitement défini par des irradiations à Ultra-Haut Débit de Dose (UHDD), appelée RT FLASH, a vu le jour. Les études précliniques FLASH ont montré une réduction des effets secondaires sur les tissus sains tout en étant aussi efficace que la RT conventionnelle (CONV) au niveau tumoral, ce qui nous permettrait d’augmenter le contrôle tumoral tout en limitant la toxicité aux tissus sains environnants. Les mécanismes biologiques ne sont pas encore totalement compris et des méthodes et systèmes de détection traçables constituent une première étape essentielle pour avoir une dosimétrie sûre et améliorer notre compréhension de la RT FLASH. Cependant, aucune traçabilité métrologique n'existe pour les faisceaux UHDD. L'objectif de cette thèse était d'établir les bases de la dosimétrie de référence et relative à UHDD afin de soutenir les études précliniques FLASH. En outre, les premiers pas vers le transfert clinique ont également été réalisés par la mise en service d'un dispositif clinique UHDD. Tout d'abord, la dosimétrie de référence à UHDD a été établie en se basant sur une méthodologie redondante grâce à un accord entre trois dosimètres passifs (thermoluminescent, alanine et films Gafchromic) irradiés dans des conditions de référence (débit CONV) puis extrapolés à UHDD. Ensuite, une procédure dosimétrique compatible avec les études précliniques a été développée pour irradier des échantillons biologiques en routine dans des montages prédéfinis. Deuxièmement, des transformateurs de courant (TC) ont été mis en place sur un prototype d’accélérateur linéaire (linac) où l'effet FLASH a été observé. Leur capacité à effectuer une dosimétrie relative à débits CONV et UHDD a été démontrée. En outre, les TCs ont été capables de mesurer de manière cohérente les paramètres faisceau, qui sont des informations précieuses pour la RT FLASH. Troisièmement, la dosimétrie de référence a été étendue pour atteindre un consensus sur la dosimétrie UHDD et ouvrir une voie sûre aux expériences biologiques. Une procédure d'intercomparaison internationale a été conçue et validée avec plusieurs faisceaux d'électrons à débits CONV et UHDD dans deux centres où un accord dans les protocoles dosimétriques a été montré. Quatrièmement, un linac clinique conçu pour les expériences biologiques précliniques FLASH ainsi que pour des protocoles cliniques humains a été validé. L'acceptance et la mise en service de ce dispositif à UHDD ont été effectuées et les données pour un programme d'assurance qualité ont été préparées sur la base des recommandations de bonnes pratiques cliniques. Ce travail montre que les études précliniques FLASH peuvent être réalisées avec assurance grâce à une dosimétrie robuste, des procédures d'irradiation de routine validées et un système de surveillance du faisceau basé sur des TCs. Les outils présentés contribueront à un consensus international sur la dosimétrie UHDD, aideront à la compréhension de l’effet FLASH et à son transfert clinique. -- Aujourd'hui, près de la moitié des patients atteints de cancer sont traités par radiothérapie où les tumeurs sont traitées à l’aide de rayons. Malgré les nombreuses avancées technologiques de ces dernières décennies, l’efficacité des traitements de radiothérapie est toujours limitée par les effets secondaires sur les tissus sains proches des tumeurs. Récemment, une nouvelle technique d’irradiation a démontré la capacité de traiter efficacement les tumeurs tout en réduisant les effets secondaires sur les tissus sains. Cette effet, appelé « l’effet FLASH », a été mis en évidence avec des irradiations extrêmement courtes (de l’ordre de la milliseconde contre plusieurs minutes actuellement) donnant lieu à des débits de rayonnement très élevés. La radiothérapie FLASH pourrait révolutionner une grande partie des traitements de radiothérapie actuels. Les mécanismes sous-jacents de l’effet FLASH ne sont cependant pas entièrement compris. Dans ce contexte, il est important d’être capable de mesurer et de contrôler précisément la quantité de rayons délivrée afin de nous aider à comprendre ce phénomène et de garantir la sécurité des patients. En parallèle, des normes internationales de sécurité doivent être respectées par le constructeur de machine de traitement. Malheureusement, à l’heure actuelle, les instruments de mesure usuels de radiothérapie et les normes internationales ne sont pas adaptés aux hauts débits de rayonnement utilisés en radiothérapie FLASH. L'objectif de ce projet était d’établir les bases d’un consensus sur la manière de mesurer la quantité de rayonnement lorsque des hauts débits sont utilisés afin d’ouvrir une voie sûre pour les expériences biologiques et le transfert clinique de la radiothérapie FLASH. Des instruments de mesure adaptés pour les hauts débits de rayonnement ont été identifiés sur plusieurs installations capables de réaliser des traitements de radiothérapie FLASH. Ces résultats ont permis de développer une procédure pour préparer des irradiations dans le cadre d’études précliniques. En parallèle, un instrument « non-invasif » capable de comparer différentes irradiations et de décrire la structure temporelle du rayonnement a été validé. Enfin, les premiers pas vers le transfert clinique de cette technique ont également été réalisés par la mise en service d'un dispositif clinique conçu pour les expériences précliniques FLASH ainsi que pour des protocoles cliniques humains. Ce travail montre que les études précliniques FLASH peuvent être réalisées avec confiance grâce à des instruments de mesures et des protocoles robustes. Les outils développés au cours de ce projet contribueront à un consensus sur la mesure des rayonnements dans le cadre de la radiothérapie FLASH et aideront au transfert clinique de cette technique.