Μπορούν να χρησιμοποιηθούν φάρμακα «δεύτερης επιλογής» στη θεραπεία της λεϊσμανίωσης του σκύλου; Το παράδειγμα της αμινοσιδίνης Is there any place for "second-line" medication in the treatment of canine leishmaniosis? The aminosidine paradigm El En

Résumé El En

Η λεϊσμανιωση εξακολουθεί να αποτελεί ένα από τα συχνότερα νοσήματα του σκύλου στις μεσογειακές χώρες,ενώ παράλληλα είναι και ζωοανθρωπονόσος. Συμφωνά με πρόσφατες δημοσιεύσεις, τα αντιλεϊσμανιακά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της μπορούν να χωριστούν σε «πρώτης» (αντιμονιακή μεγλουμίνη, αλλοπουρινόλη, συνδυασμός των δυο παραπάνω, αμφοτερικινη Β) και «δεύτερης επιλογής» (αμινοσιδινη, πενταμιδινη, μετρονιδαζόλη σε συνδυασμό με την ενροφλοξασίνη ή τη σπιραμυκινη, μιλτεφοσινη, κετοκοναζόλη). Για την αντικειμενική αξιολόγηση και ταξινόμηση των φαρμάκων αυτών πρέπει να συνυπολογίζονται διάφοροι παράγοντες, όπως είναι η οδός, η δόση, η συχνότητα και η διάρκεια χορήγησης, η κλινική αποτελεσματικότητα, η τοξικότητα, η παρασιτολογική ίαση, η μεταβολή της ανοσολογικής απάντησης του συμπτωματικού σκύλου και η αποτροπή μετάδοσης του πρωτόζωου στους φλεβοτόμους. Όταν δεν διαφέρουν οι υπόλοιπες παράμετροι, η θεραπευτική αντιμετώπιση με φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα υπερέχει, επειδή δεν απαιτείται η νοσηλεία του ζώου στηνκλινική και αποφεύγονται οι αντιδράσεις στα σημεία των εγχύσεων. Η δόση του κάθε φαρμάκου πρέπει να προσδιορίζεται υστέρααπό φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές μελέτες, με στόχο τη μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας, τον περιορισμό της τοξικότητας και την αποφυγή δημιουργίας ανθεκτικών στελεχών του πρωτόζωου. Η κλινική αποτελεσματικότητα καιη ασφάλεια καλό είναι να ελέγχονται με σταδιοποιημένες κλινικές μελέτες, ξεκινώντας από τις τοξικολογικές, συνεχίζοντας μεαπλές μελέτες παρατήρησης και καταλήγοντας σε συγκριτικές μελέτες, στις οποίες οι σκύλοι κατανέμονται τυχαία στις θεραπευτικές ομάδες και οι ερευνητές δεν γνωρίζουν την ομάδα του κάθε ζώου. Δυστυχώς, για αρκετές από τις φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της λεϊσμανίωσης του σκύλου οι διαδοχικές αυτές μελέτες δεν έχουν πραγματοποιηθεί, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν χρησιμοποιηθεί λανθασμένα δοσολογικά σχήματα. Το χαρακτηριστικότερο ίσως παράδειγμα είναι εκείνο της αμινοσιδίνης, η οποία στις συγκριτικές μελέτες χορηγήθηκε σε μη σωστή δόση (5mg/kg Σ.Β.) και συχνότητα (κάθε12 ώρες). Ακόμη και σήμερα δεν επιτυγχάνεται παρασιτολογική ίαση στην πλειονότητα των περιστατικών, ανεξάρτητα από το χρησιμοποιούμενο κάθε φορά θεραπευτικό πρωτόκολλο. Ακόμη, όμως, και στην περίπτωση που θα ήταν εφικτή, δεν θα είχε ιδιαίτερηαξία για τους σκύλους εκείνους που ζουν στις ενδημικές περιοχές λόγω των συνεχών επαναμολΰνσεων. Αντίθετα, ησημασία της μεταβολής της ανοσολογικής ανταπόκρισης του ξενιστή απέναντι στο πρωτόζωο είναι καθοριστική για την αποφυγήτων υποτροπών μετά το τέλος της θεραπείας. Τέλος, η πιθανότητα μόλυνσης των φλεβοτόμων μειώνεται χωρίς όμως να μηδενίζεται,τουλάχιστον με τα θεραπευτικά πρωτόκολλα που έχουν ελεγχθεί μέχρι σήμερα. Αν και το γεγονός αυτό δεν φαίνεται να έχει ιδιαίτερη σημασία από επιζωτιολογική άποψη, θα μπορούσε να ενέχει τον κίνδυνο εξάπλωσης των ανθεκτικών στελεχών του πρωτόζωου. Το επιστημονικά σωστό δοσολογικό σχήμα, η χρησιμοποίηση διαφορετικού φαρμάκου σε περίπτωση υποτροπής, ο συνδυασμός ουσιών που έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης και η κατά το δυνατό αποφυγή των φαρμάκων εκείνων που χρησιμοποιούνται στη σπλαγχνική λεϊσμανιωση του ανθρώπου, έχουν προταθεί ως μέτρα που θα μπορούσαν να μειώσουν ή να καθυστερήσουν τη δημιουργία ανθεκτικών στελεχών. Η αμινοσιδινη έχει από τη φύση της δυο βασικά μειονεκτήματα, αφού χορηγείται παρεντερικώς και αντενδείκνυται σε σκύλους με νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, έχει και αρκετά πλεονεκτήματα, όπως είναι το μικρό κόστος, η διάθεση της στο εμπόριο, η χορήγηση μια φορά την ημέρα, το ικανοποιητικό κλινικό αποτέλεσμα και η ασφάλεια στο σωστό δοσολογικό σχήμα και το γεγονός ότι στις μεσογειακές χώρες δεν χρησιμοποιείται στη θεραπευτική αντιμετώπιση της σπλαγχνικής λεϊσμανίωσης του ανθρώπου. Για τους παραπάνω λόγους, και προκειμένου να αποδειχθεί, πέρααπό κάθε αμφιβολία, το κατά πόσο θα πρέπει να θεωρείται ή όχι ουσία «πρώτης επιλογής» για τη θεραπεία της λεϊσμανίωσης του σκύλου, είναι απαραίτητο να γίνουν σωστά σχεδιασμένες συγκριτικές μελέτες.

Leishmaniosis is one of the most common diseases of dogs in the Mediterranean countries with zoonotic potential. Based on recent publications, the drugs currently in use for the treatment of this disease have been grouped into "first-line" (meglumine antimoniate, allopurinol, combination of the former, amphotericin B) and "second-line" (aminosidine, pentamidine, metronidazole in combination with enrofloxacin or with spiramycin, miltefosine, ketokonazole). For an objective comparison of the usefulness of these antileishmanial medications, various factors, such as route, dose and frequency of administration, clinical efficacy, toxicity, achievement of parasitological cure or change of the immunological response of the patient, and infectiousness of treated dogs to sandflies, should be taken into consideration. Clearly, if all remaining factors are constant, orally administered agents would be preferable, because no hospitalization is needed and local reactions at the injection sites are at best avoided. Dose and frequency of administration should be defined by performing drug pharmacokinetic and pharmacodynamic studies, in order to reduce toxicity, increase efficacy and avoid development of resistant parasite strains. Ideally, clinical efficacy and safety should be assessed in staged clinical trials, starting with toxicological studies, followed by observational trials, and finally by blinded-controlled trials. Unfortunatelly, such rigorous testing has not been performed for many antileishmanial medications applied to the dog. Also, dosing schedules that are considered sub-optimal from a pharmacological standpoint have been employed for some of them, most likely resulting in erroneous conclusions. Aminosidine is perhaps the most typical example, since it has been tested at a wrong dose (5mg/kg B.W.) and frequency of administration (every 12 hours) in all controlled trials so far conducted. Nowadays, it is clear that parasitological cure cannot be achieved in the majority of treated dogs, irrespectively of the therapeutic protocol employed. Furthermore, even if it had been feasible, the total elimination of the parasite would have been meaningless for dogs residing in the endemic areas of the disease. For these reasons, one of the most important ,but largely unexplored goals of antileishmanial treatment is to change the immunological response of the patient, thus rendering previously susceptible dogs resistant to disease and its relapses. Although the infectivity of treated dogs to sandflies is reduced, it is not usually eliminated. From an epidemiological point of view this may be of minor importance, given the high prevalence of the infection among the canine population. However, from a public health perspective, transmission of potentially drug-resistant strains of the parasite is a major consideration. Strategiesto avoid or delay their occurrence include optimal dosing and treatment duration, use of different medications in relapsing cases, combination of drugs with different mode of action and, when possible, preference for medications that are not currently in use for the treatment of human visceral leishmaniasis. Aminosidine, although injectable and contraindicated in dogs with renal failure, offers some advantages, such as the low cost, commercial availability in Greece, once daily administration and satisfactory efficacy and safety when used at the optimal dose. Also, it is not currently employed for the treatment of human disease, at least in the Mediterranean countries. For all these reasons, blinded-controlled trials are urgently needed to definitely prove if aminosidine can be really considered as a "first-line" drug for the treatment of canine leishmaniosis.