Implication de la voie JAK-STAT dans la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Résumé En Fr

The JAK-STAT (Janus kinases-Signal Transducer and Activator of Transcription) pathway is essential for intracellular signaling from about fifty ligands (cytokines), particularly interleukins (IL) and interferons that bind to membrane cytokine receptors. The JAK-STAT pathway, by its redundant and ubiquitous character, is a central element in the modulation of the immune response, especially during IBD. The role of the JAK-STAT pathway in immune dysfunction in IBD involves both adaptive and innate immunity. The pharmacological inhibition of STAT is more difficult to obtain than that of JAK, because of the importance of common and redundant sequences between different types of STAT. the complexity of the functioning of STAT3 which can have opposite roles according to the type of cells (epithelial or lymphocytic) in which it is expressed. Targeting the JAK-STAT pathway is therefore a pharmacological challenge given the complexity of this signaling pathway. It therefore seems important to be able to predict the potential adverse effects of JAK inhibitors, for example using preclinical studies. Tofacitinib is a small oral molecule whose inhibitory effect mainly targets JAK1 and JAK3, and to a lesser extent JAK2 and TYK2. Recently, tofacitinib has been shown to be effective against placebo in induction therapy and maintenance in UC.

La voie JAK-STAT (Janus kinases-Signal Transducer and Activator of Transcription). est essentielle à la signalisation intracellulaire provenant d’une cinquantaine de ligands (cytokines), en particulier les interleukines (IL) et les interférons qui se lient aux récepteurs cytokiniques membranaires. La voie JAK-STAT, par son caractère redondant et ubiquitaire, est un élément central dans la modulation de la réponse immunitaire, notamment au cours des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Le rôle de la voie JAK-STAT dans la dysfonction immunitaire au cours des MICI concerne aussi bien l’immunité adaptative que l’immunité innée. L’inhibition pharmacologique des STAT est plus difficile à obtenir que celle des JAK, en raison de l’importance des séquences communes et redondantes entre les différents types de STAT. La complexité du fonctionnement de STAT3 qui peut avoir des rôles opposés selon le type de cellules (épithéliales ou lymphocytaires) dans laquelle elle s’exprime.Cibler la voie JAK-STAT est un défi pharmacologique au vu de la complexité de cette voie de signalisation. Il paraît important de pouvoir prédire les potentiels effets indésirables des inhibiteurs de JAK, par exemple à l’aide d’études précliniques.Le tofacitinib est une petite molécule orale dont l’effet inhibiteur cible principalement JAK1 et JAK3, et dans une moindre mesure JAK2 et TYK2. Le tofacitinib a récemment fait la preuve de son efficacité contre placebo en traitement d’induction et de maintenance dans la RCH.