La leucémie aiguë myéloblastique avec mutation de NPM1

Résumé Fr En

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) avec mutation de NPM1 représentent 30 % de l’ensemble des LAM et 50 % des LAM à caryotype normal. NPM1, ou nucléophosmine, est une protéine navette, majoritairement nucléolaire, impliquée dans de nombreux processus cellulaires tels que la biogenèse des ribosomes, l’apoptose, la réparation de l’ADN ou la duplication des centrosomes. Dans la LAM, il existe de nombreuses mutations de NPM1, principalement localisées dans l’exon 12 du gène NPM1, qui conduisent toutes à un changement de localisation subcellulaire de la protéine qui devient cytoplasmique. Cette délocalisation de NPM1 est l’élément clé à l’origine du développement tumoral. Ces dernières années, l’avancée des connaissances sur les LAM avec mutation de NPM1 a permis de mieux définir les spécificités de cette pathologie : exclusion mutuelle avec les autres anomalies cytogénétiques récurrentes, mutation présente à la rechute, localisation aberrante du mutant NPM1 et de NPM1 sauvage, profil d’expression particulier des gènes homeobox, signatures spécifiques de micro-ARN et de longs ARN non codants. Ainsi, depuis 2017, les LAM avec mutation de NPM1 sont reconnues comme une entité distincte dans la classification de l’Organisation mondiale de la santé. Cette revue fait un état des lieux des connaissances actuelles sur les mécanismes oncogéniques médiés par NPM1 muté avec un focus sur les dérégulations transcriptionnelles et les conséquences de la délocalisation de NPM1 et de ses partenaires. L’avancée des technologies, associée à une meilleure compréhension du mode d’action de NPM1 muté, permettent désormais d’envisager de nouvelles options thérapeutiques dans le traitement des LAM avec mutation de NPM1.

NPM1 mutations are the most common genetic abnormalities in adult acute myeloid leukemia (AML), accounting for about 30% of all cases and 50% of AML with normal karyotype. NPM1 or nucleophosmin is a shuttle protein, mainly nucleolar, involved in many cellular processes such as ribosome biogenesis, apoptosis, DNA repair or centrosome duplication. In AML, numerous NPM1 mutations have been described, mainly located in exon 12 of the NPM1 gene, and all of these mutations lead to a delocalization of the protein to the cytoplasm. This delocalization of NPM1 is the key event at the origin of tumor development. In recent years, advances in knowledge of mutated NPM1 AML have made it possible to better understand the specificities of this pathology: mutual exclusion with other recurrent cytogenetic abnormalities, mutation present at relapse, aberrant localization of mutant NPM1 and wild-type NPM1, unique expression profile of homeobox genes, specific signatures of microRNA and long noncoding RNA. Thus, since 2017, mutated NPM1 AML are recognized as a distinct entity in the WHO classification. This review provides an inventory of current knowledge on the oncogenic mechanisms mediated by mutated NPM1 with a focus on transcriptional dysregulation and the consequences of the delocalization of NPM1 and its partners. Technological advances associated with a better understanding of the mode of action of mutated NPM1 now make it possible to consider new therapeutic options in the treatment of mutated NPM1 AML.