Activation du récepteur des lymphocytes B : mécanismes moléculaires et cibles thérapeutiques

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Le récepteur des lymphocytes B (LB) ou B cell receptor (BCR), est un récepteur membranaire spécifique des LB impliqué dans la sélection, l’activation, la maturation, la survie et la prolifération de ces cellules. Son activation fait intervenir un grand nombre de protéines ce qui déclenche un ensemble de voies de signalisation qui, si elles deviennent constitutives, notamment via des mutations, peuvent être à l’origine et/ou être clés dans de nombreux cancers B. Le BCR s’associe à différents corécepteurs comme le CD19, le CD20 ou le CD22, régulant ainsi positivement ou négativement les cascades de signalisation induites par son activation. Il s’agit des mitogen-activated protein kinases (MAPK), du facteur nucléaire κB (NF- κB), du facteur nucléaire des cellules T activées (NF-AT) et de la protéine kinase B (AKT) ; leur activation est particulièrement dépendante des protéines liées au BCR comme la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou encore la phospho-inositide 3-kinase (PI3K). Le ciblage de ces protéines par des inhibiteurs, comme l’ibrutinib ou l’idélasib, a permis de révolutionner la prise en charge de certains cancers B pour lesquels l’hyperactivation constitutive du BCR ne pouvait, jusque-là, être efficacement atténuée. De nombreuses recherches, à la fois fondamentales et cliniques, sont en cours afin d’identifier d’autres thérapeutiques pouvant cibler de manière spécifique (i) les différentes voies de signalisation citées ci-avant, (ii) les protéines directement liées au BCR, ou encore (iii) les corécepteurs associés à celui-ci. Cette revue présente l’ensemble des thérapeutiques existantes à ce jour, les traitements novateurs actuellement en essai clinique et les traitements innovants proposés par la recherche fondamentale. Parmi ceux-ci sont présentées des thérapeutiques utilisant les technologies les plus innovantes comme des anticorps monoclonaux conjugués, des cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T cell) ou des inhibiteurs pouvant effectuer des liaisons covalentes réversibles. De plus, cette revue décrit avec précision les effets thérapeutiques de cibles alternatives dans le cadre des résistances aux traitements prolongés. En effet, ces résistances, notamment celles liées à l’ibrutinib, représentent des enjeux de santé publique majeurs et nécessitent donc d’être régulièrement étudiées pour accompagner au mieux l’évolution des cancers dans la société.

The B cell receptor (BCR) is a membrane receptor specific to B cells and involved in the selection, activation, maturation, survival and proliferation of these cells. Its activation involves a large number of proteins, triggering a series of signalling pathways which, if they become constitutive, particularly via mutations, may be at the origin of and/or be key in many B cancers. The BCR associates with various co-receptors such as CD19, CD20 or CD22, thus positively or negatively regulating the signalling cascades induced by its activation. These include mitogen-activated protein kinases (MAPK), nuclear factor- κB (NF- κB), nuclear factor of activated T-cells (NF-AT) and protein kinase B (AKT); their activation is particularly dependent on BCR-related proteins such as Bruton’s agammaglobulinemia tyrosine kinase (BTK) or phospho-inositide 3-kinase (PI3K). Targeting these proteins with inhibitors such as ibrutinib or idelasib has revolutionised the treatment of certain B cancers for which constitutive BCR hyperactivation could not, until now, be effectively attenuated. A great deal of research, both basic and clinical, is underway to identify other therapeutics that can specifically target (i) the different signalling pathways mentioned above, (ii) proteins directly linked to the BCR, or (iii) co-receptors associated with it. This review presents all existing therapies to date, innovative treatments currently in clinical trials and innovative treatments proposed by fundamental research. These include therapies using the most innovative technologies, such as conjugated monoclonal antibodies, chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) and inhibitors capable of reversible covalent binding. In addition, this review accurately describes the therapeutic effects of alternative targets in the context of resistance to prolonged treatments. Such resistance, particularly to ibrutinib, represents a major public health issue and needs to be studied regularly in order to keep pace with the development of cancers in society.