Trente ans d'étude de la maladie de Rendu-Osler en France : démographie historique, génétique des populations et biologie moléculaire

Résumé Fr En Es

La maladie de Rendu-Osler est une génopathie héréditaire qui a fait l’objet de plusieurs études interdisciplinaires au fil des trois dernières décennies. Une enquête épidémiologique menée dans les années 1980 a d’abord permis d’en établir la prévalence en France à un niveau nettement plus élevé que ce qui était alors admis, et de pointer l’existence de zones de forte concentration. L’étude généalogique et l’étude de démographie historique qui ont suivi, centrées sur le principal pôle de concentration, n’ont pas permis de prouver la théorie d’un effet fondateur unique à l’échelle nationale, mais d’émettre des hypothèses quant à la date d’apparition d’une mutation locale. Enfin, l’identification, au cours des dernières années, des gènes responsables de cette maladie a permis d’en établir la grande hétérogénéité génétique et d’identifier un grand nombre de mutations différentes présentes sur le territoire français. Toutefois, de nombreux malades résidant dans le principal pôle de concentration étudié précédemment partagent une mutation unique associée à un haplotype spécifique. Au terme de cette étude, exceptionnelle par son aspect interdisciplinaire et sa durée, les différentes démarches convergent pour affirmer l’existence d’un effet fondateur local, et s’accordent sur une datation approximative de cette mutation.

Rendu-Osler-Weber disease, also known as hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), has been the focus of several interdisciplinary studies over the last thirty years. An initial epidemiological survey conducted in the 1980s revealed that the prevalence of this hereditary genetic disorder in France is much higher than previously thought, and brought to light several geographical clusters of HHT carriers. The subsequent analysis of the family genealogies of carriers in the main cluster and of the demographic history of the region did not confirm the thesis of a unique founder effect at national level, but provided clues for dating the occurrence of a local mutation. Last, thanks to the recent identification of the genes responsible for HHT, the considerable genetic heterogeneity of the disease has been confirmed and a large number of different mutations existing in France have been identified. Nonetheless, many carriers living in the main geographical cluster studied previously share a single mutation associated with a specific haplotype. At the end of this remarkable study, marked by its multi-disciplinary approach and its exceptional duration, the various converging strands confirm the existence of a local founder effect and provide consistent evidence for dating this mutation.

ResumenLa enfermedad de Rendu-Osler es una enfermedad genética, estudiada bajo un enfoque interdisciplinario durante los tres últimas décadas. En los años ochenta, una encuesta epidemiólogica permitió establecer su prevalencia en Francia a un nivel más elevado que el que hasta entonces se habia supuesto, y también señaló la existencia de zonas de fuerte concentración. Los estudios genealógico y de demografia historica ulteriores, focalizados en el principal polo de concentración, no demostraron la existencia de un fundador único a escala nacional, pero permitieron hacer ciertas hipótesis sobre la fecha de aparición de una mutación local. Enfin, durante estos últimos años, la identificación de los genes responsables de esta enfermedad ha permitido establecer su gran heterogeneidad genética y constatar la existencia de un gran número de mutaciones diferentes en el territorio français. Sin embargo, numerosos enfermos residentes en el principal polo de concentración estudiado anteriormente poseen une mutación única asociada a un haplotipo específico. Al término de esta serie de estudios, excepcional por su dimension interdisciplinaria y por su duración, los diferentes enfoques convergen en afirmar la existencia de un efecto fundador local, y están de acuerdo sobre la datación aproximada de esta mutación.