Thérapie génique de l’hémophilie en 2023

Résumé Fr En

Le clonage des gènes du facteur VIII (FVIII) et du FIX, dans les années 1980, a permis plusieurs avancées cliniques comme le génotypage des patients hémophiles, le développement de concentrés de FVIII et de FIX recombinants pour le traitement de l’hémophilie et, maintenant, la thérapie génique. Le valoctocogène roxaparvovec et l’étranacogène dézaparvovec sont les premières molécules de thérapie génique pour le traitement de l’hémophilie A et B, respectivement, qui ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), l’une en Europe, l’autre aux États-Unis. Il existe d’autres molécules de thérapie génique en cours de développement, dont certaines basées sur une autre approche que la vectorisation par virus adéno-associé (AAV), comme l’édition génomique ( gene editing). Les molécules qui vont bientôt arriver sur le marché français consistent en une injection intraveineuse unique d’un vecteur dérivé d’AAV conçu pour délivrer aux hépatocytes le gène du FVIII ou du FIX afin d’induire la synthèse endogène et la sécrétion du facteur de coagulation manquant. Les essais cliniques récents qui ont permis l’obtention de ces deux AMM, ainsi que ceux évaluant d’autres molécules de thérapie génique, montrent une efficacité clinique de la thérapie génique pendant au moins cinq ans après une seule administration d’un vecteur AAV dont la toxicité hépatique potentielle nécessite un suivi attentif des patients pendant la première année. Une augmentation asymptomatique du taux d’alanine aminotransférase est couramment observée dans la première année après le transfert du gène, et un traitement immunosuppresseur, le plus souvent par des corticostéroïdes, peut être nécessaire. L’évolution des connaissances est actuellement très rapide dans ce domaine scientifique passionnant, et l’organisation nationale à mettre en place est un défi à relever pour le centre de référence de l’hémophilie, afin que les patients français puissent bénéficier de cette thérapeutique innovante dans un cadre de sécurité garanti par une prise en charge multidisciplinaire impliquant plusieurs spécialistes comme les hématologues, les hépatologues, les psychologues ainsi que les pharmaciens spécialisés.

The cloning of factor VIII (FVIII) and FIX genes in the 1980s allowed several clinical advances such as the genotyping of hemophilia patients, the development of recombinant FVIII and FIX molecules for the treatment of hemophilia and now gene therapy. Valoctocogene roxaparvovec and etranacogen dézaparvovec are the first gene therapy molecules for the treatment of hemophilia A and B respectively, which have obtained regulatory approvals, one in Europe and the other in the United States. There are other gene therapy molecules in the pipelines of the industry and other therapeutic approaches based on gene therapy such as gene editing are under development. The recent clinical trials on gene therapy molecules using adeno-associated virus (AAV) as carrier for FVIII or FIX genes, show clinical efficacy of gene therapy for at least 5 years after a single administration of an AAV vector whose potential liver toxicity requires careful clinical and laboratory monitoring of patients during the first year of the treatment. An asymptomatic increase in alanine aminotransferase is commonly observed in the first 12 months after gene transfer and immunosuppressive treatment, most often with corticosteroids, may be necessary. The evolution of knowledge is currently very rapid in this fascinating scientific field and the national organization to be put in place is a challenge to be met for the national haemophilia reference center. Clinical experience is very limited and patients should benefit from this innovative therapy in a safety framework guaranteed by a multidisciplinary approach involving many specialists like haematologists, hepatologists, psychologists and pharmacists.